分类：医学论文 时间：2021-09-26 热度：167
摘要:随着人们生活方式及环境等因素的改变，眼干燥症的发病率逐年升高，并呈低龄化发展趋势，已成为全球流行性疾病，严重影响人们的工作生活质量。目前眼干燥症的常规治疗仍以人工泪液替代治疗及抗炎治疗为主，但是临床上常用的人工泪液成分并不包含生长因子等，其疗效短暂且局限，仅能暂时缓解患者症状，对于中重度眼干燥症，眼表上皮受到严重损伤，有明显的疼痛甚至出现视力波动或下降的患者常规治疗难以获得有效持久的治疗效果。因此，眼干燥症尤其是中重度眼干燥症的有效治疗成为当前研究的热点与难点。
关键词:眼干燥症;药物治疗;物理治疗;手术治疗
眼干燥症(又称干眼、角结膜干燥症)指以泪膜稳定性下降为主要特征并伴有眼部不适的一类多因素眼表疾病，其主要发病机制为高渗透压、眼表炎症和神经感觉异常[1]。国外流行病学研究表明，眼干燥症的患病率为5%～35%[2]。我国眼干燥症患者的就诊量达眼科就诊量的30%以上，眼干燥症与多种因素有关，包括年龄、激素、生活工作环境、生活方式、自身疾病、季节、医源性因素等[3]。引起眼干燥症的因素复杂多样，多数患者常不能发现追溯病因，因此通过分析眼干燥症的类型及严重程度快速缓解眼干燥症症状成为眼干燥症治疗的重要目标。目前国际上最常用的眼干燥症分类方法是1995年美国国立眼科研究所的分类，其将眼干燥症分为泪液缺乏型眼干燥症和蒸发过强型眼干燥症，对于泪液缺乏型眼干燥症，需要增加泪液分泌量;对于蒸发过强型眼干燥症，应针对瞬目不全的病因或脂质层分泌异常治疗。根据眼干燥症的类型和严重程度，合理选择药物、物理或手术治疗，达到控制眼表炎症、恢复眼表完整性、缓解患者不适症状的目的。现对眼干燥症的治疗现状及研究进展予以综述，以期为临床治疗提供新的依据。
1药物治疗
1.1人工泪液人工泪液能够模拟泪液功能，湿润眼表、减轻眼干燥症症状。人工泪液已成为眼干燥症治疗的基础用药，轻度眼干燥症患者可选择黏度低的人工泪液，中重度眼干燥症患者可选择黏度高的人工泪液。目前临床上可供选择的人工泪液种类繁多，玻璃酸钠不仅能够保持眼表湿润，还能改善角膜上皮规则性和视功能。含有生长因子的人工泪液可加速角结膜上皮的新陈代谢，促进修复愈合，并能改善角膜胶原纤维的排列情况[4]，适用于眼部手术后眼表完整性的修复，已在临床推广使用。在售的多数人工泪液含有防腐剂(如苯扎氯铵)，长时间使用可能损伤角结膜上皮，存在眼表炎症和(或)上皮缺损的患者应尽量选择不含防腐剂的人工泪液。新型脂质体原位凝胶人工泪液制剂是一种新型人工泪液，其模拟天然泪液，同时含有脂质和水液成分[5]。Acar等[6]研究表明，新型脂质体原位凝胶人工泪液制剂具有很好的生物相容性，有助于眼干燥症的治疗，未来临床治疗中的应用可能更广泛。目前临床人工泪液替代疗法仍为眼干燥症治疗的基础一线药物，具有不可替代的作用。
1.2抗炎药物
1.2.1非甾体抗炎药非甾体抗炎镇痛药物能够抑制环加氧酶活性，减少炎症因子生成，缓解眼表炎症反应，此类滴眼液包括普拉洛芬、双氯芬酸钠、溴芬酸钠水合物等。王坤祥[7]认为，普拉洛芬与玻璃酸钠滴眼液联合治疗手术后眼干燥症的疗效优于单独应用玻璃酸钠滴眼液。李娟[8]对80例眼干燥症患者的研究表明，0.01%双氯芬酸钠滴眼液(每日4次，每次2滴)联合玻璃酸钠滴眼液(每日6次，每次1滴)治疗眼干燥症14d的总有效率明显高于单独应用玻璃酸钠滴眼液组[95.00%(38/40)比80.00%(32/40)]。溴芬酸钠水合物滴眼液是最新应用于临床的非甾体抗炎滴眼液，常用于近视眼手术后眼干燥症的常规治疗，并能稳定患者术后散光[9]。但抗炎药物并不能缓解泪液生成不足眼干燥症患者的眼干燥症症状，还可能加重病情发展，故应引起重视[10]。人工泪液联合非甾体抗炎滴眼液治疗术后及中重度眼干燥症的疗效显著，现已作为眼科术后的常规用药。
1.2.2糖皮质激素氟米龙滴眼液为糖皮质激素类药物，能够有效抑制非感染性炎症。局部使用类固醇滴眼液可以从本质上显著改善中重度眼干燥症患者的眼表症状和体征。谭业双等[11]的研究显示，与非甾体抗炎滴眼液相比，糖皮质激素滴眼液起效快速、效果明显，但长期使用可引起高眼压症等并发症，故只适合2～4周的短期冲击治疗。眼干燥症患者的结膜细胞过表达人类白细胞抗原DR，有报道称，糖皮质激素能够降低人上皮细胞人类白细胞抗原DR的表达[12]，但单独使用人工泪液或联合非甾体抗炎药均不会改变上述参数。乔建治[13]认为，妥布霉素地塞米松滴眼液治疗慢性睑缘炎相关眼干燥症的疗效良好，安全性较高。糖皮质激素滴眼液可快速控制炎症，适用于眼表炎症较重的中重度眼干燥症患者，但不可长期使用，使用期间务必监测眼压。
1.2.3免疫抑制剂环孢素A是一种较强的免疫抑制剂，被广泛用于多种自身免疫性疾病的治疗。自20世纪90年代以来，环孢素A用于改善中重度眼干燥症患者眼部症状的效果显著，但其作用机制尚未完全阐明，在眼表结构中含有丰富的水通道蛋白3[14]。低浓度环孢素A滴眼液可以抑制淋巴细胞并上调眼表水通道蛋白3的表达[15]，可有效增加水和甘油的转运，促进角膜上皮愈合。马可等[16]的随机对照试验发现，0.05%环孢素A滴眼液可有效缓解眼干燥症症状，减轻结膜充血和角膜上皮损害，有效改善视功能。申海静和陈铁红[17]的研究发现，0.3%玻璃酸钠滴眼液联合1%环孢素A滴眼液治疗(持续3个月)混合型眼干燥症的疗效优于单独使用玻璃酸钠滴眼液，且玻璃酸钠滴眼液可显著降低使用环孢素A滴眼液所导致的眼部灼烧感。0.05%环孢素A滴眼液与1%甲泼尼龙联合治疗眼干燥症的效果优于单独应用糖皮质激素[18]，但对于环孢素A滴眼液的用药剂量等问题仍需进一步的临床研究。
他克莫司(又称FK506)是一种强效的免疫抑制剂，结构上属于大环内酯类抗生素，其作用机制类似于环孢素A，但效果是环孢素A的百倍[19]。全身应用他克莫司可有效治疗移植物抗宿主病相关眼干燥症，但长期全身应用可能引发不良反应[20]。0.1%的他克莫司滴眼药效果显著，且可避免全身使用免疫抑制剂可能出现的药物毒副作用及感染风险[21]。0.3、1g/L的他克莫司滴眼液及眼膏未来在眼科的应用可能更多。
1.2.4四环素类四环素类抗生素由放线菌产生，具有抗菌抗炎作用，是治疗睑板腺功能异常相关眼干燥症最主要的抗炎药物之一。睑板腺细菌产生的脂酶能够分解正常睑质，从而生成各种脂肪酸，刺激眼表上皮和加重眼表炎症反应，导致泪膜稳定性下降。有研究表明，多西环素能抑制高渗状态下的眼部酶类的信号转导，下调炎症细胞因子的表达[22]，并可治疗角膜糜烂，提高泪膜稳定性，减少睑板腺功能障碍相关眼干燥症的不适症状，而米诺环素能减少相关炎症因子的表达，减轻炎症反应和临床症状[23]。四环素类抗生素在不同pH条件下的状态均不稳定，可使牙齿变黄、抑制骨骼生长，故小儿与孕妇禁服或慎用。
1.2.5利非斯特利非斯特是一种淋巴细胞功能相关抗原1拮抗剂，在北美被批准用于治疗成年眼干燥症[24]，其作用机制是通过特异性阻断细胞间黏附分子-1与淋巴细胞功能相关抗原1的高亲和力结合，抑制眼表T细胞的激活和细胞因子[白细胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-β、IL-2、IL-4、IL-6等]的释放[25-26]，减轻炎症反应。一项随机双盲对照试验发现，利非斯特滴眼液可快速显著改善眼干燥症症状，为中重度眼干燥症治疗提供了新的可能[27]。李玲等[28]纳入5项研究、2465例样本的Meta分析表明，5%利非斯特滴眼液能够有效治疗眼干燥症，且具有良好的安全性。利非斯特最常见的不良反应是味觉障碍[29]，其他常见不良反应均较轻，不影响药物治疗，这为眼表炎症较重的中重度眼干燥症患者提供了新的治疗选择。
1.3促泌剂
1.3.1盐酸溴己新盐酸溴己新常用于临床慢性支气管炎、支气管扩张等呼吸道疾病的治疗，可增加人体外分泌腺体的分泌功能[30]。张然等[31]的随机临床对照试验发现，以羟糖甘滴眼液滴眼(每次1滴，每日4次)联合口服盐酸溴己新片(每次16mg，每日2次)持续治疗8周眼干燥症患者的效果优于单独使用羟糖甘滴眼液(每次1滴，每日4次)者。刘凤等[32]持续治疗眼干燥症8周的研究显示，口服盐酸溴己新(成人每次16mg，每日3次;儿童每次8mg，每日3次)联合人工泪液及抗生素类滴眼液治疗的有效率明显高于应用人工泪液及抗生素类滴眼药[86.96%(40/46)比55%(22/40)]，表明口服盐酸溴己新可明显增加泪液分泌量，且无明显不良反应，可用于泪腺分泌功能障碍的眼干燥症患者。
1.3.2地夸磷索钠地夸磷索钠属于二核苷酸衍生物，是全球首个批准上市的P2Y2受体激动剂滴眼液，可增加黏液分泌，提高泪膜稳定性，其疗效与玻璃酸钠相似，但优于玻璃酸钠滴眼液。2017年，日本已批准地夸磷索钠外用制剂用于眼干燥症治疗[33]。地夸磷索钠主要作用于结膜上皮细胞和杯状细胞膜上的P2Y2受体，通过上调细胞内的钙离子浓度促进水液和黏蛋白的分泌[34]，还能促进睑板腺细胞中脂质小泡的生成[10]，从而增加泪膜稳定性、减轻眼表上皮损伤，显著改善眼干燥症患者的视觉质量和不适症状，在各种类型眼干燥症的治疗中均显示出良好的临床疗效。地夸磷索钠滴眼液的主要不良反应为结膜充血、眼痛、眼痒等，若出现以上不良反应，应停药。
1.4自体血清自体血清中含有多种维生素、抗炎因子和丰富的上皮生长因子等，能有效抑制眼表炎症级联反应、促进神经再生和上皮愈合，其成分与正常泪液相近，不发生排斥、过敏反应，可有效治疗顽固性眼干燥症[35]。白内障手术后多发生眼干燥症，多与角膜损伤密切相关，伍海成等[36]研究显示，白内障术后眼干燥症患者采用自体血清治疗能够显著改善其刺激症状，且效果优于妥布霉素地塞米松滴眼液。对角膜神经性疼痛的患者建议使用体积分数为20%的自体血清滴眼液(每日8次)，使用3～4周后症状缓解，9～12周后症状完全消失;临床为确保角膜神经再生，将自体血清滴眼液与类固醇滴眼液联合使用[37]，以缓解患者症状，提高视觉质量。但血清的制备与保存存在一定困难，因此临床应用并不广泛。
1.5A型肉毒毒素(botulinumtoxintypeA，BTX-A)BTX-A能抑制周围运动神经末梢突触前膜释放乙酰胆碱，阻断神经-肌肉的信号传导，引起肌肉的松弛性麻痹[38]，适用于眼睑痉挛、面肌痉挛及某些斜视患者。汪晓楠等[39]发现，多数眼睑痉挛患者同时伴有眼干燥症。眼睑痉挛合并眼干燥症的患者表现为双眼频繁眨动，伴有干涩异物、疲劳感、阅读困难等，严重影响正常生活工作。BTX-A注射于眼睑内侧具有多种作用:可松弛眼睑，减弱泪液泵作用，使更多泪液保留在眼表;减小瞬目压力，减轻角结膜上皮的摩擦;降低泪液中血清素水平[5]，血清素是一种神经递质，可能参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节，改善患者的神经性头痛。BTX-A常用于治疗顽固性眼干燥症，但费用高昂，使用不当可导致上睑下垂，因此临床应用并不广泛。
1.6激素替代疗法绝经期和绝经后女性的雌激素和黄体酮水平较低，可能出现情绪不稳、失眠焦虑、眼睛干涩等症状，表明性激素水平与眼干燥症发病紧密相关。睑板腺中有广泛的性激素受体，睑板腺功能受其调控。激素替代疗法可缓解女性更年期症状[40]。Dang等[41]的研究表明，激素替代治疗1个月后患者的眼干燥症症状显著改善，而3个月和6个月的随访中，激素替代治疗对患者的影响不显著。Sriprasert等[42]发现，雌激素不能缓解绝经后女性相关眼干燥症症状，反而会加重疾病进展。AlAwlaqi和Hammadeh[43]对360例绝经后眼干燥症患者进行2年随访发现，单独应用雌激素会加重眼干燥症的严重程度。目前，雌激素在眼干燥症治疗方面的应用仍存在争议，有待深入研究。
1.7辅助治疗药物蜂蜜是一种酸性的过饱和糖溶液，作为重要的药材与食材，含有多种维生素、酶类、矿物质及抗菌物质，能够抑制葡萄球菌、肺炎双球菌、破伤风杆菌等革兰阳性菌的生长繁殖。蜂蜜能够提高人体免疫力，减少伤口渗出、促进伤口愈合和上皮化等作用。Albietz和Schmid[44]的研究表明，蜂蜜可用于中晚期睑板腺功能障碍患者的辅助治疗。Inoue等[45]发现，连续口服蜂蜜能直接激活泪腺的分泌能力，从而改善眼干燥症患者的泪液分泌，或可作为食疗成为眼干燥症的辅助治疗手段，其具体机制有待深入研究。
近年来，眼干燥症被认为是一种慢性眼表炎症，Omega-3和Omega-6是重要的多不饱和脂肪酸，可以减轻炎症反应[5]，口服脂肪酸能够有效治疗眼干燥症。口服Omega-3可保护角膜基底神经丛[46]和降低IL-17A的水平[47]，从而抑制炎症反应，改善眼干燥症症状。Omega-6/Omega-3比值有一定的应用范围，比值过高则促进睑缘炎症，加重睑板腺功能障碍，相反可减轻炎症;Omega-3可增大总类固醇的水溶性，使其易被分解，从而降低血脂，改善腺脂质量[48]。Molina-Leyva等[49]研究表明，口服Omega-3和Omega-6可以减轻眼表炎症，缓解眼干燥症症状。研究表明，单独口服Omega-3或omega-3联合低浓度Omega-6可作为眼干燥症的辅助治疗方法[5]。
2物理治疗
2.1睑缘清洁、热敷及睑板腺按摩睑脂在正常情况下以液态的形式存在，正常眼内的睑板分泌物在32℃时开始融化，但阻塞性睑板腺功能障碍患者的睑板分泌物在35℃时才开始融化，在重度睑板腺功能障碍情况下，熔点范围甚至为40℃[50-51]。用蘸取少量0.9%氯化钠溶液棉签沿睑缘擦洗睫毛根部皮屑、油性分泌物及菌落，可减少腺管开口的阻塞及炎症反应。用40～45℃的热毛巾热敷眼部10～15min，恢复脂质流动性，利于腺管里脂质分泌物排出，保持腺管通畅。睑板腺按摩加速异常睑脂排出和正常睑脂分泌，可以显著改善蒸发过强型眼干燥症症状。有研究认为，眼球局部按摩能够提高中枢神经兴奋性、增强免疫调节作用[52]。睑缘清洁、热敷及睑板腺按摩适用于睑板腺功能障碍相关眼干燥症患者的病因治疗。
2.2湿房镜湿房镜作为一种新型的眼干燥症治疗手段，能够维持眼表密闭空间，减少泪液蒸发，增加眼周湿度与温度，防止雾霾、紫外线、变应原等外界刺激，通过自身泪液滋润眼表，延缓泪液蒸发，维持泪膜稳定，有效缓解眼干燥症症状，尤其适用于眼睑闭合不全(甲状腺功能亢进突眼、面神经瘫痪等)泪液蒸发增强人群以及生活在高风低湿等恶劣环境中的人群。Tsubota[53]发现，湿房镜能够增加眼周湿度。国际眼干燥症小组将眼干燥症按严重程度分为四级，建议湿房镜作为二级眼干燥症的首选治疗[54]，缓解眼干燥症症状。赵慧等[55]发现，湿房镜治疗1周即可有效缓解轻中度眼干燥症患者主观症状、稳定泪膜、减轻临床体征。湿房镜无创且无不良反应，可作为眼干燥症的非药物性治疗手段之一。
2.3角膜绷带镜和巩膜镜角膜绷带镜是一种硅水凝胶型镜片，是一类具有治疗作用的特殊角膜接触镜，具有保护眼表、缓解疼痛、促进角膜创伤愈合的作用[56]，被广泛应用于临床治疗。迟新建等[57]研究报道，角膜绷带镜辅助治疗泪液蒸发过强型眼干燥症的效果显著，皮百木[58]研究显示，80例行角膜绷带镜治疗3周重症眼干燥症患者的眼干燥症症状、角膜损伤均得到改善。但有报道显示，长期佩戴角膜绷带镜易发生感染性角膜炎[59]。因此在佩戴角膜绷带镜期间，应该提高患者依从性，加强随访。
巩膜镜是一种特殊设计的硬性透气性接触镜，其直径15mm以上，巩膜镜的镜片与巩膜接触，不接触角膜，在佩戴前需要在角膜和镜片之间充满无菌等渗液体，主要用于改善高度或不规则散光患者的视力，如圆锥角膜。巩膜镜能够维持覆盖区域的湿润状态，缓解眼干症状。Jacobs和Rosenthal[60]发现，超过2/3的重度眼干燥症患者配戴巩膜镜后眼部症状得到缓解，并可减少人工泪液的使用，且无严重并发症。——论文作者：杨双灵，张晓梅
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文章名称：眼干燥症治疗的研究进展
