分类：医学论文 时间：2021-09-26 热度：190
[摘要]硬化萎缩性苔藓(LSA)好发于女性，常见于外阴、躯干上部如胸背部等，反复发作可导致病损部位解剖结构改变、丧失生理功能，甚至诱发癌变。目前，LSA的发病机制尚未完全明确，临床上治疗方法有限，单一的药物治疗可能疗效不佳，而物理治疗尚缺乏大样本临床研究及远期随访。本文综述LSA的药物治疗和物理治疗方面的新进展。
[关键词]硬化萎缩性苔藓;药物治疗;物理治疗
硬化萎缩性苔藓(lichensclerosusetatrophicus，LSA)是一种原因尚未完全明确的皮肤慢性萎缩性疾病，在一定程度上与自身免疫、遗传因素、感染及其他一些因素有关，主要侵犯皮肤及粘膜，多见于生殖器部位，常见于青春期前的儿童和绝经后的妇女。目前治疗方法多样，包括药物治疗、物理治疗。由于其病因复杂，至今无绝对有效的治疗手段，本文就近年国内外对LSA的治疗进展作一概述，为该病的治疗方向提供新的思路。
1局部用药治疗
1.1糖皮质激素
糖皮质激素适用广泛，具有抗炎、抗增生和免疫抑制的作用，是治疗本病的首选药物。英国皮肤科医生协会(Britishassociationofdermatologists，BAD)于2018年更新的硬化性苔藓(lichensclerosus，LS)管理指南推荐新发病例首先外用0.05%丙酸氯倍他索软膏[1]。来自美国杜克大学泌尿外科对于男性尿道硬化性苔藓样变的一项临床研究表明:外用丙酸氯倍他索与移植物替代的尿道成形术相比，前者的有效率及生活质量更高[2]。一项治疗外阴硬化性苔藓(vulvarlichensclerosus，VLS)的随机对照试验结果显示:与外用0.1%的他克莫司+光疗相比，0.05%的丙酸氯倍他索软膏疗效更好，并且与糠酸莫米松的疗效相同[3]。在剂型方面，Corazza等[4]比较0.1%糠酸莫米松软膏和乳膏后发现软膏的疗效明显高于乳膏，然而，两种剂型在患者依从性、耐受性和满意度方面没有差异。Lee等[5]对500多例女性VLS进行了一项跨时6年的前瞻性纵向队列研究发现，在357例接受局部皮质类固醇治疗的妇女中，没有1例发生鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma，SCC)[5]。但有学者发现:长期外用皮质类固醇仍有导致库欣综合征的风险[6]。
长期外用激素是否防止VLS恶变仍缺乏广泛临床试验的支持，尽管如此，外用糖皮质激素在LSA的治疗中仍然是一类推荐药物;不同的激素种类、同一激素的不同剂型，疗效与安全性不一样;至今尚未发现绝对有效、安全的激素类型。激素药物的常见不良反应包括外阴萎缩、毛细血管扩张、皮下出血、毛囊炎、多毛等，一般停药后副作用可以自行缓解，因此，短期使用强效糖皮质激素，待病情稳定后逐步停药或更换弱效激素可以减少不良反应的发生。
1.2钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor，CNI)
CNI可以阻断T淋巴细胞释放炎性细胞因子，有明显的抗炎、免疫调节作用和较低的免疫抑制能力。CNI的潜在优势是它们不会抑制胶原合成，因此相对于激素来说，不会导致皮肤萎缩[7]。Mazzilli等[8]发现，每天应用2次他克莫司，治疗6周再随访6周后，患者耐受性良好，瘙痒、疼痛和便秘等不适症状明显改善。有Meta分析表明在VLS领域，吡美莫司的复发概率最低(15%)[9]。所以，有指南将CNI作为女性VLS的二线治疗药物[10]。对于泛发性LSA、合并硬斑病的LSA或局部外用糖皮质激素效果不佳、可能导致功能或美容毁损的LSA，可局部应用CNI作为维持治疗[11]。
尽管如此，有些学者强烈反对在具有恶变倾向的LSA中应用CNI。研究提示，长期系统性使用他克莫司有诱发淋巴网状内皮细胞肿瘤和外阴癌的风险，美国FDA不建议连续使用他克莫司超过2年[12];而且外用钙调磷酸酶抑制剂价格比糖皮质激素高，这点对于长期应用钙调磷酸酶抑制剂的患者来说很重要。
1.3其他外用药治疗
保湿剂如维生素E乳膏、鱼肝油软膏可以增强局部皮肤的屏障作用，改善外阴干涩、瘙痒等自觉症状。有研究认为外用激素缓解症状后，单独用保湿剂可维持LSA患者不复发[13]。
2系统用药治疗
2.1糖皮质激素
Sauder等[11]推荐对于泛发性LSA、合并硬斑病的LSA或局部外用糖皮质激素效果不佳的LSA等，应进行系统治疗;生殖器外大疱性LS，可考虑局部外用超强效皮质激素+口服激素，并局部应用钙调神经磷酸酶抑制剂作为维持治疗。
2.2维A酸类药物
Seyffert等[14]报道1例泛发性LSA(包括掌跖部)的患者，治疗方法为:口服异维A酸30mg并外用吡美莫司、丙酸氯倍他索乳膏，经过6个月的治疗，患者疼痛、瘙痒等不适症状减轻，并且大部分皮疹消退。对糖皮质激素治疗无效的难治性LSA患者，维A酸类药物可能有较好的作用，应根据病情变化，评估是否减量或继续应用[13]。
2.3甲氨蝶呤
尽管强效外用糖皮质激素是LS的一线治疗方法，但近50%的LS患者使用这种治疗方法不能完全缓解，Cuellar-Barboza等[15]回顾发现，在接受甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治疗的难治性LS女性患者中，超过50%的患者在MTX治疗后表现出持续改善，并且75%的患者开始好转。MTX具有免疫调节作用，可能是治疗耐药LS病例的一种选择。
3物理治疗
物理治疗的副作用少，可适用于部分保守治疗无效或药物不耐受的患者。VLS指南推荐物理治疗前行外阴组织活检，排除外阴上皮内瘤变及恶性肿瘤[10]。
3.1氨基酮戊酸光动力疗法(5-Aminolevulinicacidinducedphotodynamictherapy，ALA-PDT)
一项对40例患者的对照研究发现:ALA-PDT治疗VLS4周的有效率远远高于0.5%丙酸氯倍他索治疗8周的有效率，并且复发率远低于后者[16]。Li等[17]回顾性分析13例VLS患者PDT治疗前后的主观症状评分，发现患者主观症状和皮肤生活质量指数的评分均有改善，并且治疗效果至少可以维持3个月，但是PDT治疗3～6个月后，疗效可能下降。Declercq等[18]通过系统文献检索，总结ALA-PDT的治疗参数和临床结果并推荐在VLS患者的治疗方案:外敷光敏剂5%5-ALA3h，然后以120J/cm2的剂量，红光(590～760nm)和强度为204mW/cm的照射。
对于妊娠期或哺乳期妇女、光敏性疾病患者、光敏剂过敏患者应谨慎使用ALA-PDT疗法。现有的观察性研究尚无法确定PDT对VLS的准确疗效及远期作用，并且对于ALA-PDT的治疗参数尚无统一的标准。因此目前仍需要大量随机对照试验和远期随访数据。
3.2激光治疗
3.2.1CO2激光对于局部药物治疗无效的难治性患者可以尝试激光治疗，Balchander等[19]用CO2激光治疗40例慢性VLS患者，经过适当的激光治疗后，患者阴道疼痛、瘙痒、性交困难和排尿困难等不适症状减轻并且皮质类固醇的平均使用量从每周4.28次下降到每周2.04次。
Pagano等[20]对40例经组织活检证实为VLS并且外用皮质类固醇治疗失败后的女性患者进行激光治疗:所有病例均治疗2次，隔30至40d进行。治疗结束后1个月进行随访，发现外阴瘙痒、干燥、浅表性交困难均明显减轻(P<0.001)。激光治疗期间及之后均未发生全身或局部不良反应。
从首例视网膜肿瘤激光手术至今，CO2激光应用于医学临床已有60多年的历史，近年来，在皮肤科的应用取得了非常好的效果。其缺点是设备较昂贵，在基层难以普及，并且用于LSA的治疗仍然缺乏大样本随机对照试验和远期随访数据。但是不难看出CO2激光对于LSA有快速缓解、副作用小等优点，对于长期外用强效皮质类固醇治疗无效的LSA患者可能是一种有效的治疗方法，并且CO2激光可构建药物传输治疗通道，治疗时形成多个柱形结构的微治疗区，可增加外用药的透皮吸收而提高疗效。
目前关于CO2激光治疗LSA的作用机制尚未完全明确，有学者认为激光治疗导致的组织再生可能与热损伤后的修复性变化一致，而不一定代表再生或功能恢复[21]。也有学者认为:激光作用于皮肤黏膜可产生热效应，诱导热休克反应，引起细胞释放热休克蛋白70和转化生长因子(transforminggrowthfactorβ，TGF-β)等炎性介质。TGF-β是炎症反应和纤维增生的重要因子，其可促进成纤维细胞增生，使胶原蛋白及蛋白多糖等细胞外基质增加，从而促进皮肤黏膜的愈合[22]。这与我们在临床工作中对于应用CO2激光的观察与经验一致，我们前期研究证实CO2激光对于治疗炎性痤疮具有减轻炎症、减少瘢痕等作用[23]。根据以上结论，我们更倾向于CO2激光可以通过刺激炎性因子释放，调控纤维细胞和胶原生成从而促进组织修复这一观点，然而这仍需进一步研究来验证。
3.2.2钬激光与铥激光钬激光与铥激光都具有精确的外科切割、出血少、安全性更高的特点，二者均广泛应用于泌尿外科领域。与CO2激光相比，钬激光的穿透深度限制在400μm以内，理论上比CO2激光更适用于角化过度的VLS[24]。Mercuri等[25]联合1927nm铥光纤激光器和5-氨基乙酰丙酸光动力疗法(methyl-aminolevulinateinducedphotodynamictherapy，MAL-PDT)治疗2例顽固性阴茎硬化性苔藓，每个月治疗1次，第一次治疗后病灶有改善，治疗3个月后病灶完全清除，并且随访2年后未见复发并且耐受性良好。钬激光与铥激光在皮肤科的应用非常少见，所以需要更多的临床研究进一步分析其疗效及安全性。
3.2.3其它激光Gómez-Frieiro等[26]用Er∶YAG激光治疗28例有症状的VLS患者，每隔4周进行3次非烧蚀的激光治疗，患者瘙痒、疼痛和色素沉着减少，差异有统计学意义[26]。Bizjak等[21]对比钕钇铝石榴石激光与外用皮质类固醇治疗，结果发现:在3个月的随访中，激光组不适症状(烧灼感、瘙痒、疼痛和性交困难)有更明显的改善，硬化区域减少的更多，患者满意度更好;随访6个月，激光组的症状改善仍然明显。
相关期刊推荐：《皮肤性病诊疗学杂志》(双月刊)创刊于1994年，由广东省皮肤性病防治中心主办,主管单位为广东省卫生厅。栏目：彩色图谱、名家笔谈、专题论坛、论著、经验交流、病例报告、公共卫生、护理园地、综述、继续医学教育等栏目。主要读者对象为县级及以上皮肤性病科的专业人员，并兼顾相关学科的医药卫生和科研人员及基层医药卫生工作者。
尽管激光治疗LSA缺乏大样本随机对照试验和远期随访数据，甚至有研究认为目前大多数的激光治疗研究都存在缺乏对照组、实验治疗规模小、随访时间短等不足，激光治疗LSA不应作为临床常规使用[27];但是激光作为一项新技术，尤其是CO2点阵激光，由于其使用安全、有效、简便、穿透深度可控，在皮肤科的临床使用也日益普遍，相信随着临床使用的推广，各种数据的完善，激光治疗特别是CO2点阵激光治疗LSA的作用将得到进一步明确。
3.3注射治疗
3.3.1富血小板血浆(platelet-richplasma，PRP)PRP治疗可以通过刺激细胞因子减轻炎症，并释放生长因子来促进组织的愈合过程。Tedesco等[28]调查PRP的治疗效果在性别中的差异，结果显示:在PRP治疗后6个月，所有患者都对PRP手术耐受良好，女性的疼痛和瘙痒、烧灼感减轻更明显;在性交困难方面，男性的治疗效果更明显。为比较脂肪源性干细胞(adipose-derivedstemcells，ADSCs)和PRP治疗VLS的有效性和安全性，Eshtiaghi等[29]通过Meta分析发现:ADSCs和PRP对于改善VLS的症状、生活质量指标以及临床和组织学体征等治疗效果的评估有很大的偏差，所以目前ADSCs和/或PRP治疗VLS的证据强度不足。Goldstein等[30]的一项随机、双盲、安慰剂对照试验结果提示，PRP组和安慰剂组(生理盐水注射)在参与者年龄和症状持续时间、症状改善方面均无统计学差异。
3.3.2异种I型胶原(HeterologoustypeⅠcollagen，HT1C)胶原蛋白是细胞外基质的主要成分，作为细胞生长的依附与支架，能诱导上皮细胞的增殖分化，促使细胞进一步合成新生胶原。近30年来常用于皮肤科、血管外科，用于治疗皮肤溃疡、开放性伤口、疤痕和褥疮。Gkouv等[31]将其用于治疗3例经组织活检确定的VLS患者，患者每隔2周治疗1次，共4次治疗，3例患者在6周内症状缓解，皮损完全改善;并且在维持治疗后12个月里，用最少的维持治疗保持了病变的完全消退。但是该临床研究缺乏对照组，并且样本量小，不足以说明HT1C可以恢复VLS患者真皮中退化的胶原，用于VLS治疗的证据力度显然不够。
3.4窄谱紫外线B(narrowband-UVB，NB-UVB)
有研究表明NB-UVB可以阻止LSA的进展:1例顽固性LSA患者进行每周3次，一共4个月的治疗，治疗1次后瘙痒减轻;治疗5周后，丘疹变平，硬化改善;在停止光疗后18个月的随访期间，没有发现复发[32]。LSA需多次NB-UVB治疗，并且相关的临床研究、作用机制研究报道不多，目前仍缺乏大样本随机对照临床研究的支持。
4中医联合治疗
中医治疗原则以活血通络、祛风止痒，促进机体的气血运行，减轻或消除自觉症状为主，对于非单纯性LAS的病例单独局部外用激素常常无效。蒋俊青等[33]开展一项随机对照研究，治疗组(30例)采用口服中药加局部外用0.1%他克莫司软膏治疗，对照组(30例)单纯外用0.1%他克莫司软膏治疗。连续治疗3个月后发现，治疗组有效率为93.3%，对照组有效率为73.3%，且未发现有明显不良反应。
5手术治疗
英国皮肤科协会建议:所有由LS引起的包茎，在外用强效糖皮质激素1～3个月无效时，应进行包皮环切术[1]。LS累及尿道使尿道狭窄，建议行尿道成形术或会尿道造口术。有报道表明VLS相关的外阴鳞状细胞癌(vulvarsguamouscellcarcinoma，VSCC)和外阴上皮内瘤变(vulvarintraepithelialneoplasia，VIN)的术后复发率为44%至47%[34]。Chin等[35]进行一项单中心的回顾性研究表明，外用皮质类固醇可以降低VLS相关的VSCC和VIN的术后复发率。
6结语
尽管LSA是一种少见病，但反复发作可导致病损部位解剖结构改变、丧失生理功能，甚至诱发癌变;早期识别和干预可有效防止局部皮肤发生解剖学改变及恶变。局部应用皮质类固醇是有效的治疗手段之一，但长期用药和对类固醇激素副作用的担心，可能会影响患者用药的依从性。手术可作为改善功能的方法，但需结合局部药物的综合应用。点阵CO2激光、ALA-光动力、PRP等新技术在LSA临床的协同应用，可能会减少对长期用药和远期副作用的担忧，仍需要大量的临床对照研究实验和远期随访数据来评估其安全性和疗效以及并完善临床治疗指南。——论文作者：刘柳宏，何仁亮
文章名称：硬化萎缩性苔藓的治疗进展
