分类：医学论文 时间：2021-10-09 热度：85
摘要:复发性流产(RSA)的主要病因之一为合并风湿免疫病。近年来，免疫抑制剂在RSA合并风湿免疫病患者的治疗方案中逐渐占据主要地位，其治疗效果也普遍得到认可。由于RSA合并风湿免疫病涉及到多个学科领域，目前对于免疫抑制剂的适应证及用法用量亟待进一步规范。论文结合近年的临床指南和科学研究进展，从RSA定义、风湿病与RSA相关性、免疫抑制剂的使用等方面，对国内外现有文献进行述评，提高读者对于相关疾病及药物的认识，为临床医师在实践中做出合理决策提供参考。
关键词:免疫抑制剂ꎻ复发性流产ꎻ风湿病ꎻ类风湿关节炎ꎻ系统性红斑狼疮ꎻ结缔组织病风湿免疫病是导致复发性流产(recurrentspon￣taneousabortion，RSA)常见的原因之一，由于自身免疫性疾病的性别二态性，青春期、妊娠期和更年期的激素水平变化更容易引起自身免疫性疾病的病情活动。对风湿病患者而言，雌激素和泌乳素在妊娠期处于较高水平，一方面可以使细胞介导的免疫活性下降，维持免疫平衡，另一方面可以作用于B细胞，使自身反应性B细胞增加，产生更多抗体。妊娠状态下，母体产生的自身抗体和(或)自身反应性淋巴细胞以及某些细胞因子能攻击滋养层细胞、母-胎界面血管内皮细胞及胎儿细胞，影响胚胎的种植及之后的生长发育，而与此同时，妊娠期雌激素水平上升可激活体液免疫途径，使得原有自身免疫病的活动度上升，病情进展，严重者可危及母婴生命[1￣2]。免疫抑制剂在治疗风湿病中的作用毋庸置疑，而在妊娠期间使用免疫抑制剂需要兼顾药物的疗效及安全性。因此，风湿病患者妊娠期合理使用免疫抑制治疗，在控制和降低妊娠期疾病活动度、减少妊娠不良事件发生率方面尤为关键[3]。
1 RSA概述
1.1 RSA的定义
关于RSA，美国生殖医学学会(AmericanSocietyforReproductiveMedicine)的标准是2次或2次以上妊娠失败，英国皇家妇产科医师协会(RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecol￣ogists)则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上于妊娠24周前的胎儿丢失，而我国通常将其定义为3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。RSA病因复杂多样，约半数以上与免疫功能紊乱有关[4]。
1.2 RSA中的免疫因素RSA的病因很复杂，包括遗传、解剖、内分泌、感染、免疫功能异常、血栓前状态、母体全身性疾病和环境因素等。在妊娠期间，母亲产生的自身抗体和/或自身反应性淋巴细胞和某些细胞因子可以攻击滋养层细胞、母胎界面的血管内皮细胞和胎儿细胞，影响胚胎植入及其未来的生长发育，同时，妊娠期间雌激素水平的升高可以激活体液免疫途径，使原有的自身免疫性疾病活性增加，疾病进展，严重时可能危及母亲和婴儿的生命。因此，对妊娠期风湿病的免疫抑制治疗对于降低妊娠期不良事件的发生率、控制和减少妊娠期疾病的活性尤为重要。不同的致病原因会导致免疫病理的变化，可将免疫性流产分为同种免疫型及自身免疫型。
自身免疫型RSA包括组织特异性自身抗体及组织非特异性自身抗体的产生，后者则与风湿疾病密切相关，包括抗核抗体、多种抗磷脂抗体(anti￣phospholipidantibody，aPL)、抗环瓜氨酸肽抗体、抗Ro抗体(SSA)等多种自身抗体参与发病，其靶抗原广泛分布于肌肉骨骼、皮肤黏膜、结缔组织等而非某一特定的器官或系统，尤其是aPLs自身抗体持续，在妊娠时蜕膜上皮细胞和绒毛滋养细胞上高表达β2￣糖蛋白(beta2glycoprotein1，β2￣GP1)导致胎盘功能受损，发生产科抗磷脂综合征(anti￣phospho￣lipidsyndrome，APS)[5]。
2 风湿病与RSA
2.1 系统性红斑狼疮(systemiclupuserythemato￣sus，SLE) SLE是一种自身免疫介导的结缔组织疾病，在妊娠期间除了影响重要器官外，还会影响到胎盘。研究表明，SLE患者流产、死胎、死产、早产、子痫前期(pre￣eclampsia，PE)/子痫等不良妊娠的发生率明显高于正常人群，SLE孕妇和胎儿及新生儿发生严重并发症的风险也明显高于正常人群。既往有流产或死胎史、受孕时有活动性肾炎、高血压和aPL阳性者，其不良妊娠结局的风险将明显增加[6]。此外，既往狼疮肾炎病史及孕前低补体血症均为SLE妇女早产的危险因素[7]。因此，除了抗血小板和抗凝治疗外，免疫抑制治疗对于妊娠期RSA合并SLE的处理是必要的，应用免疫抑制剂可以控制SLE病情，改善妊娠结局。
2.2 APSAPS是一种系统性的自身免疫疾病综合征，根据病因不同，APS可分为原发性和继发性。继发性APS可以继发于SLE或其他系统性自身免疫性疾病。与妊娠有关的抗磷脂抗体主要类型是狼疮抗凝物(lupusanticoagulant，LA)、抗心磷脂抗体和抗β2￣GP1抗体，LA阳性患者的不良妊娠事件发生率最高。2019年一项来自中国的研究报道评估了血清学阴性的APS患者中非标准aPLs的高检出率和诊断价值，但目前所有指南均推荐常规进行标准aPLs的筛查，对于非标准aPLs是否进行筛查尚未达成共识[8]。
APS常伴有静脉或动脉血栓和/或RSA、不良妊娠结局，如死胎、PE和胎盘功能不全，以及不孕等。70%的APS患者是女性，而且发生在生育期。目前有明确证据表明，APS不良妊娠结局的机制是母￣胎界面的血栓形成，也有相关研究表示，APL引起的母￣胎界面炎症反应也可能是APS患者流产的发病机制，单纯的抗凝和抗血小板治疗仍然会导致20%到30%的患者RSA。因此，对于RSA合并APS的患者，除了抗凝和抗血小板治疗外，还应考虑增加免疫抑制治疗[9￣10]。对于非典型APS，应根据个体化风险评估结果，参考APS相关指南选用抗凝药物和免疫抑制剂[11]。
2.3 类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA) RA是一种以关节炎病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，在妊娠期间可有病情减轻，产后则容易出现病情复发。妊娠期间，循环的抗体和炎症因子可以作用于胎盘或穿透胎盘屏障，从而影响胚胎的植入及其生长发育。许多用于治疗RA的免疫抑制药物具有致畸性，因此风湿病医生、妇产科医生和生殖科医生应与有生育要求的RSA合并RA患者沟通，及早调整免疫抑制方案。生物制剂的胎盘渗透率越低，胎儿的安全性越高，但RA患者妊娠期使用生物制剂是否能改善妊娠结局仍需要进一步讨论[12]。
2.4 干燥综合征(Schegren̓ssyndrome，SS) SS是一种慢性炎症性的自身免疫性疾病，主要涉及全身的外分泌腺。80%的SS患者抗SSA抗体呈阳性，50%的患者抗SSB抗体呈阳性。抗SSA抗体是胎儿预后的一个标志。与正常人群相比，SS患者的流产率和早产率明显增加[13]。如果SS合并APS，流产、早产、溶血、肝酶升高、血小板减少、子痫和胎盘血肿的风险增加。
2.5 未分化结缔组织病(undifferentiatedconnectivetissuedisease，UCTD) UCTD是指具有一个以上结缔组织病的症状或体征，并有一个以上的自身抗体阳性的自身免疫性疾病，不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，且持续时间至少一年。Spinillo等[14]对2458个样本进行的一项队列研究显示，UCTD与对照组的不良妊娠事件发生率之比为2.81(95%CI=1.29~6.18)，差异有统计学意义。UCTD对妊娠和胎儿的影响是明确的，同时，妊娠会增加UCTD转化为SLE、APS、SS、炎症性肌病、硬皮病等疾病的风险。UCTD患者在妊娠期间可能出现严重的并发症，如进行性血小板减少或血栓性血小板减少性紫癜、心肌炎、非特异性间质性肺病、心血管疾病、血管炎、心包填塞、肝脏损害等[15]。因此，必须要重视RSA人群中UCTD的筛查和诊断。
3 免疫抑制剂的应用
妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂包括小剂量不含氟的糖皮质激素、羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SSZ)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、他克莫司(tacrolimus，FK506)、环孢素(cyclosporinA，CsA)等。应避免使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、来氟米特(leflunomide，LEF)、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)、沙利度胺和曲安奈德等具有致畸性的免疫抑制剂。根据指南建议，如果患者计划妊娠，建议停用MTX至少3个月，MMF停药至少6周，沙利度胺停药至少4周，雷公藤停药至少6个月，LEF特可能至少停药2年，或在考虑受孕前借助螯合剂将血药浓度降至<0.02mg/L。
3.1 改善妊娠结局的药物
3.1.1 HCQHCQ是SLE、RA和SS控制病情的基本临床药物，还具有改善SS的症状、预防APS血栓形成等功能，其药理作用主要是通过在吞噬细胞的溶酶体和自噬体中积累，抑制细胞自噬和调节细胞平衡[16]。既往的回顾性研究证实，妊娠期使用HCQ可以减少患者发生PE、妊娠高血压和早产的风险[17]，目前也有正在进行中的大型随机对照实验以期进一步证实HCQ在治疗RSA中的作用[18]。2020年我国“复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识”建议RSA患者于计划妊娠前3~6个月开始服用HCQ(0.2~0.4g/d，分2次服用)，并在妊娠期持续服用HCQ直至产后至少3个月。既往研究对SLE患者不同妊娠时期HCQ血药浓度进行检测，根据平均血药浓度分为预防浓度(≤100ng/mL)和治疗浓度(>100ng/mL)，发现治疗浓度组的SLE活动度降低，早产的风险下降。在SLE患者中，PE的发病率可达到30%，而HCQ能使SLE初产妇发生PE风险下降。高达19%~30%的APS/SLE患者在常规治疗下仍至少存在一项产科合并症，欧洲抗风湿病联盟(EuropeanLeagueAgainstRheumatism)指南提出在抗凝同时，可考虑增加应用HCQ作为二线治疗。研究表明，哺乳期患者继续服用HCQ有助于继续控制病情，而且对新生儿、婴儿发育没有影响[19]。
相关知识推荐：自身免疫系统类论文翻译英文难吗
3.1.2 糖皮质激素糖皮质激素对于风湿免疫性疾病来说是一种基础用药，但由于糖皮质激素的不良反应，在临床使用时，应根据患者病情、药物作用、不良反应特点确定用药方法。一项队列研究证实，泼尼松在改善RSA患者受孕成功率方面有较为理想的作用[20]。风湿病合并RSA的患者，在妊娠期尤其是孕早期，可以考虑小剂量替代疗法(泼尼松维持剂量≤10mg/d或等效的其它不含氟的糖皮质激素如泼尼松龙、甲基泼尼松龙等)，以求在保证疗效的同时降低不良反应。妊娠期若出现明显脏器受累(如狼疮肾炎患者出现顽固性肾病综合征)及血管炎，可酌情调整激素剂量，危重者考虑静脉使用糖皮质激素[甲基泼尼松龙0.5~1.0mg/(kg
3.2 针对风湿病药物
3.2.1 CsA及FK506 CsA在临床上主要用于防止异体器官或骨髓移植时排异等不利的免疫反应，亦被应用于风湿免疫疾病。FK506属钙调蛋白磷酸酶抑制剂，其免疫抑制作用机制与CsA相似，且抑制T细胞活性的能力比CsA强10~100倍[22]。在妊娠早期接受CsA治疗的RSA和反复着床失败患者中，PE的发生率降低[23]。若SLE、PSS、RA、UCTD等患者在妊娠期出现病情反复，或HCQ及小剂量泼尼松仍无法控制母体原发病活动，可考虑使用AZA[1.5~2mg/(kg
3.2.2 AZA及SSZAZA是6￣巯基嘌呤的咪唑衍生物，主要抑制T￣淋巴细胞从而影响免疫ꎻSSZ为磺胺类抗菌药，其吸收部分在肠微生物作用下分解成5￣氨基水杨酸和磺胺吡啶，5￣氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中，起到抗菌消炎和免疫抑制作用。RA患者妊娠期若对HCQ不能耐受或治疗无效，可以选用SSZ(<2g/d，分1~2次给药)，SLE患者可选用AZA[1.5~2mg/(kg
3.3 环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)在计划妊娠前至少停用6个月，因其在妊娠早期使用时具有致畸性和致流产性ꎻ只有在妊娠中期和晚期，当其他免疫抑制剂不能控制病情(如多药治疗无效、狼疮活动严重)的患者中，可于妊娠中、晚期使用CYC(500~1000mg/m2，每月1次静脉滴注)，并考虑终止妊娠以挽救生命[26]。
3.4 免疫球蛋白静脉注射用免疫球蛋白(intrave￣nousimmunoglobulin，IVIG)是一种血液制品，可作为原发性和继发性免疫缺陷的替代治疗，以及作为几种免疫介导疾病(特发性免疫性血小板减少症、吉兰巴雷综合征等)的免疫调节剂。尽管IVIG的精确作用机制尚未得到很好的阐明，但它似乎通过抑制和中和自身抗体、降低自然杀伤细胞的活性、改变细胞因子的产生、抑制补体结合、激活和抑制超级抗原等对免疫功能产生非特异性免疫抑制作用。在进行充分的个体化评估后，IVIG可以用于常规治疗方案无效的继发于SLE或UCTD的重症多器官受损[27]，一项系统回顾研究被证实IVIG对合并APS的RSA有一定作用[28]，需要进一步研究来阐明哪些产科APS患者可能从IVIG中获益最多。
3.5 生物制剂现有的观察性研究结果表明，大部分肿瘤坏死因子抑制剂在妊娠期虽可通过胎盘屏障，但在妊娠期使用未观察到明显的致畸事件。因体内留存的药物作用，为避免使用疫苗继发感染，国外指南建议应用过此类生物制剂的婴儿在出生后6个月内禁止接种减毒活疫苗[11]。赛妥珠单抗是惟一的一款无Fc结构域、聚乙二醇化修饰的TNF￣α抑制剂，对人TNF￣α具有非常高的亲和力，能够选择性中和TNF￣α的病理生理学作用而不通过胎盘，因此可以在妊娠期及哺乳期安全使用[29]。
此外，根据临床试验、志愿者报告及上市后监测的数据，利妥昔单抗(rituximab，CD20单抗)虽不增加畸形率，但会增加流产率，也可能与较为严重的风湿免疫病有关[30]ꎻIL￣6受体抑制剂托珠单抗(tocili￣zumab)与MTX联用，可增加流产率，畸形率未见增加[31]ꎻCTLA￣4融合蛋白阿巴西普(abatacept)与MTX联用，可增加流产及畸形率。贝利尤单抗(belimumab)是首个作用于B淋巴细胞刺激因子的抑制剂，可以在备孕期使用，发现怀孕后应停止继续使用[32]。以上生物制剂目前的指南均不建议在妊娠期和哺乳期使用。
3.6 注意事项服用各类免疫抑制剂时，要注意休息，注意个人卫生、洗手、饮食和饮水安全，并采取灭活疫苗接种等措施预防感染。长期使用HCQ应注意患者视力和视野的变化，服药前进行眼科基线评估[33]，排除眼底病变，用药5年后应每年进行眼科评估，同时，应监测患者的肝脏和肾脏功能。长期使用糖皮质激素者，建议补充维生素D和钙片，并根据情况加用保护胃黏膜的药物，同时应注意监测血压、血糖和体质量的变化。对于长期使用SSZ的患者，应定期监测患者的血象、肝肾功能。服用AZA的患者，应根据患者的巯嘌呤甲基转移酶活性进一步调整AZA的剂量，以避免过度的骨髓抑制。对于长期使用CsA、FK506和其他钙调磷酸酶抑制剂，必须监测血压、血糖和体质量变化，定期监测肝肾功能、电解质、钙、磷、镁代谢。必要时测试血液浓度。如果患者有病毒性肝炎病史，特别是乙型或丙型肝炎，或为病毒携带者，长期应用免疫抑制剂应密切监测病毒复制和肝功能的变化，必要时进行抗病毒治疗，同时应与消化科和感染科医生共同制定抗病毒方案。对于合并结核病或有结核病史的患者，也应谨慎使用免疫抑制剂，如果必须使用，应加强监测。——论文作者：国云飞，舒强
文章名称：免疫抑制剂在风湿病相关复发性流产中的应用
