分类：医学论文 时间：2021-11-23 热度：631
摘要 目的：本文通过对他氟前列素滴眼液进行快速卫生技术评估，评价他氟前列素滴眼液临床应用的有效性、安全性和经济性，为临床用药决策提供循证依据。方法：通过系统检索 Pubmed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、 CBM 和 CRDWeb 数据库，由 2 位研究者独立根据纳入排除标准进行文献筛选、质量评价及数据提取，并对数据结果进行分析。结果：共纳入 10 项研究，包括 5 项系统评价(systematic review，SR)/Meta 分析和 5 项经济学研究。纳入 4 项 SR/Meta 分析的有效性结果存在差异。1 项 SR/Meta 分析结果显示他氟前列素与拉坦前列素在降低眼压上差异无统计学意义，1 项 SR/Meta 显示拉坦前列素降眼压效果优于他氟前列素。另 2 项间接比较中，他氟前列素不具优势。1 项 SR 结果显示，他氟前列素治疗的临床疗效不劣于拉坦前列素。安全性评价，他氟前列素与拉坦前列素在整体不良事件、眼部刺激性、眼部疼痛、虹膜色素沉着、干眼症和眼部瘙痒发生率两药差异无统计学意义;他氟前列素结膜充血发生率高于拉坦前列素和曲伏前列素。经济性评价结果显示，他氟前列素在中国及韩国的 2 项研究中体现出了经济学优势。结论：当前针对他氟前列素的有效性和经济性研究结果不统一，其有效性无显著差异，在部分经济学研究中具有经济性，安全性较好。建议开展基于我国人群和经济学背景的药物经济学研究。
关键词 他氟前列素;有效性;安全性;经济学;快速卫生技术评估
青光眼的致病因素复杂多样，视神经节细胞进行性损伤丢失为最终病变[1]，为导致不可逆性眼盲的首要因素[2]。多个青光眼流行病学调查研究结果显示，我国 40 岁以上人群青光眼的总患病率为 1.5%~3.6%;原发性开角型青光眼(primary open angle-glaucoma, POAG)的患病率为 0.7%~2.6%，高于原发性闭角型青光眼(primary angle⁃closure glaucoma, PACG)[3]。POAG 是由于眼压(intraocular pressure, IOP)升高所导致视野缺失及视乳头受损的一种常见疾病，IOP 升高时前房角位于开放，不伴有另外可导致眼部改变的疾病[2]。
POAG 以降低 IOP 为原则，保持视力现状，预防或降低视神经受损。药物治疗是 POAG 临床治疗的基础手段，降低 IOP 机理为增加房水排出和/或减少房水生成[4]。根据药理作用及药物化学结果的不同，临床常用抗青光眼的局部药物主要包括前列腺素(Prostaglandin, PG)类药物、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、拟胆碱能类等药物。与β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等药物相比，PG 类药物具有降压效果更佳、每日仅一次给药、不良事件少等优势[5]。2014 年中华医学会眼科学分会青光眼学组颁布的《我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识》[6]建议 PG 类衍生物可作为 POAG 的一线用药。2020 年欧洲青光眼指南[5]、2018 年美国原发性开角型青光眼指南[7]等国际指南均推荐 PG 类药物作为 POAG 的一线用药。同时，PG 类药物也作为青光眼的基本用药纳入了 2017 年的《世界卫生组织基本药物标准清单》[8]。
他氟前列素滴眼液最为首个不含防腐剂的 PG 类药物，用于治疗 POAG 和高眼压症(ocular hypertension, OHT)[9]。其碳 15 位置上带有两个氟原子，因此对氟代前列腺素(Fluoro prostaglandins, FP)受体具有高度亲和性[10]。
2012 年 2 月，FDA 批准他氟前列素滴眼液上市，用于降低 POAG 或 OHT 患者升高的 IOP[11]。 2019 年他氟前列素滴眼液经我国国家医保谈判价格降至 74.8 元/支，按国家医保目录乙类进行管理，按说明书用法用量一瓶使用 28d，日治疗费用仅 2.67 元，价格具有一定优势，是目前 PG 类中唯一无医保限定支付范围的一线用药。
卫生技术评估(health technology assessment, HTA)是采用卫生经济学和循证医学的方法，为医务人员及医保工作者提供选择卫生技术的循证依据和科学信息[12]。快速 HTA 是根据客户需求，针对某一具体问题，通过简化系统评价(systematic review, SR)的方法，取得目前最适当证据并迅速合成证据以满足决策者需求的方法[13]。世界上众多医院和卫生行政部门已将快速 HTA 应用在药品等卫生技术的支付、准入与引进的决策过程。本研究采用快速 HTA 的方法，对他氟前列素滴眼液在临床应用的有效性和安全性进行快速 HTA 为决策者提供他氟前列素滴眼液的临床风险、获益及经济学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入排除标准
1.1.1 有效性与安全性评价
包括 (1)研究对象：不限。(2)干预措施：他氟前列素单独使用或与其他药物固定组合，用法用量不限。(3)对照措施：阳性对照药物、安慰剂，用法用量不限。(4)结局指标：不限。(5)研究类型：HTA 报告和 SR/Meta 分析。
1.1.2 经济学评价
纳入评价他氟前列素对比安慰剂或其他阳性治疗药物的经济学研究。
1.2 方法
1.2.1 检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、Embase、Pubmed、CBM、CNKI、CRDWeb、国际技术评估协会(ISTAHC)、国际卫生技术评估网络(INAHTA)、卫生技术评估国际(HTAi)等各大卫生技术评估网站。“他氟前列素”和“tafluprost”作为关键词。检索时限由建库到 2021 年 11 月。
1.2.2 质量评价
对经济学研究采用 Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards(CHEERS)量表;对 SR/Meta 分析采用 A measurement tool to assess systematic reviews 2(AMSTAR 2)量表;对 HTA 报告采用国际卫生技术评估组织协会(INAHTA)制定的 HTA checklist 评价其质量。
1.2.3 数据分析
对于纳入的药物经济学研究和 HTA 报告及 SR/Meta 分析，根据研究类型，采用描述性分析方式对研究结论进行分类汇总及总结。
2 结果
2.1 文献检索结果
根据检索策略共检索文献 865 篇，剔重及阅读文题和摘要后初筛得到 23 篇。进一步获取全文进行复筛，最终纳入 10 项研究，其中 SR/Meta 分析 5 篇，经济学研究 5 篇。文献筛选流程及结果见图 1。
2.2 纳入文献的基本特征和质量评价
纳入 SR/Meta 分析的基本特征及质量评价结果见表 1，经济学研究的基本特征及质量评价结果见表 2 和表 3。
2.3 纳入文献的描述性分析
2.3.1 有效性评价
共纳入 4 篇 SR/Meta 分析和 1 项 SR。YANG 等[14]和 CUCHERAT 等[17]的研究对他氟前列素滴眼液与拉坦前列素滴眼液在 OAG 患者中的应用进行了直接比较。两研究的结果存在差异，YANG et al 研究结果显示两药在降低 IOP 方面差异无统计学意义;而 CUCHERAT et al 研究显示拉坦前列素显著优于他氟前列素。
2 项网络 Meta 分析对他氟前列素滴眼液在 POAG 和 OHT1 中的应用与其他阳性药物进行了间接比较。LI 等[15]结果显示，在治疗 3 个月时各个药物降低 IOP 幅度的排序为贝美前列素>拉坦前列素>曲伏前列素>左布诺洛尔>他氟前列素>噻吗洛尔>溴莫尼定>卡替洛尔>左倍他洛尔>阿可乐定>多佐胺>布林佐胺>倍他萝尔>乌诺前列酮。LIN 等[16]研究结果显示，在治疗 1 个月时各个药物降低 IOP 幅度的排序为贝美前列素>曲伏前列素>拉坦前列素>他氟前列素。
1 项 SR[18]对比了氟前列素和拉坦前列素治疗 POAG 中应用的效果，结果显示，0.0015%的他氟前列素治疗原发性开角型青光眼的临床疗效不劣于 0.005%的拉坦前列素。
2.3.2 安全性评价
3 篇 SR/Meta 分析和 1 项 SR 对安全性进行了阐述。YANG 等[14]的研究结果显示，两药在整体不良反应事件发生率方面差异无统计学意义。YANG 等[14]和 CUCHERAT 等[17]结果均显示，他氟前列素较拉坦前列素显示出更高的结膜充血发生率。胡春阳等[18]的 SR 认为，不含防腐剂的他氟前列素较拉坦前列素具有更优良的安全性和耐受性。
2.3.3 经济性评价
共纳入 5 项经济学研究，他氟前列素在其中 2 项研究中展现出了经济学优势。胡春阳等[19]基于社会社交的成本效果分析结果显示，他氟前列素相比拉坦前列素治疗 POAG 具有成本效果的价格区间为每瓶 x<313 元。SONG 等[23]的成本效益研究显示，在韩国他氟前列素比拉坦前列素更有效，费用更低。与拉坦前列素相比，他氟前列素是 POAG 和 OHT 患者更经济有效的策略。
2 项研究中，他氟前列素未体现经济性。BROWN 等[20]从美国第三方保险公司和社会角度出发进行的成本效用分析结果显示，在 OAG 的治疗中，局部使用比贝美前列素比他氟前列素更有价值，贝美前列素比他氟前列素更具有递增的成本效益。LIN 等[21]从中国医疗机构的角度出发进行的成本效益分析显示，拉坦前列素和贝美前列素在四种 PG 类药物中最具经济性，他氟前列素不具优势。
HIRST 等[22]从英国国民保健署角度出发，对他氟前列素/噻吗洛尔固定组合、贝美前列素/噻吗洛尔固定组合和多佐胺/噻吗洛尔固定组合在 POAG 中的应用进行了成本效益分析。结果显示，贝美前列素/噻吗洛尔由于另外两种组合，增量增益为 0.03 质量调整寿命年(Quality-adjusted life years, QALYs)。
3 讨论
3.1 他氟前列素的药理作用
他氟前列素作为新型 PGF2α衍生物，用于降低 OAG 或 OHT 患者升高的 IOP。对虹膜睫状体 FP 受体的亲和力他氟前列素大约是拉坦前列素羧酸产物的 12 倍[10]。此外，有研究表明他氟前列素可改善眼部血流[25]、保护视神经[26]，并与眼表面免疫密切相关[25]。
3.2 他氟前列素的使用方法及注意事项
他氟前列素滴眼液虽与已上市的拉坦前列素滴眼液的降低眼压效果类似，但在作用时间上更有优势，每日 1 次给药，每次 1 滴，滴于患眼。在首次给药 2～4h 后开始产生降眼压作用，12h 后达到最佳效果[24，27]。
他氟前列素结构中具有双氟结构，因此不会发生 15-羟基脱氢酶酮基化。其代谢方式为通过 PG 分子结果中的α链氧化，目前尚未发现体内药物蓄积情况[28]。有报道显示，使用他氟前列素滴眼液可能出现因虹膜和眼睑处色素沉着而发生颜色改变或眼周毛发增多，眼睑处的颜色改变和眼周毛发增多可在停药后逐渐减轻或消失，但虹膜处的颜色改变不会消失。建议使用本品时定期检查，每次用药时将残留在眼睑皮肤等处的药液擦拭干净。此外，对于有生育能力的女性，建议采取充足的避孕措施[29]。
3.3 他氟前列素的药物不良反应
他氟前列素的局部不良反应轻微，可能与未使用防腐剂苯扎氯铵相关[30]。日本一项他氟前列素上市后研究[31]纳入了 4180 例患者，结果显示他氟前列素不良反应发生率仅为 7.7%。他氟前列素的不良反应包括眼充血、结膜充血、眼刺激、眼痛、睫毛变色、睫毛生长等[18]。
本研究中纳入 SR/Meta 结果显示，他氟前列素的整体不良事件发生率较低，但结膜充血发生率显著高于拉坦前列素。进一步对 SR/Meta 中纳入的试验进行分析，发现结膜充血症状发生率高的均为含有苯扎溴铵(benzalkonium bromide, BAK)作为防腐剂的制剂，不含防腐剂的他氟前列素制剂有更好的耐受性。BAK 是眼科局部用药常用的防腐剂，通过降低细菌的表面张力，提高菌体胞浆膜的通透性，使其溶解、破裂[32，33]。有研究指出，BAK 对于眼球小梁网状组织细胞和表面细胞具有一定破坏性 [34]，可能是造成患者结膜充血的发生率增加的因素。
3.4 他氟前列素的循证证据评价及临床应用现状
他氟前列素在国内的 III 期临床试验(临床试验编号 2008L00901)[18]纳入了 196 例 POAG 患者，试验组使用 0.0015%他氟前列素滴眼液单独治疗，对照组使用 0.005%拉坦前列素滴眼液。结果显示，治疗 28d 后，他氟前列素组 IOP 超过 25%的患者百分比的有效率为 82.3%，拉坦前列素组有效率为 80.0%。
本研究共纳入 5 项 SR/Meta 分析，对他氟前列素的有效性和安全性进行了评价，研究结果存在差异。1 项 SR/Meta 分析结果显示他氟前列素与拉坦前列素在降低眼压上差异无统计学意义，1 项 SR/Meta 显示拉坦前列素降低眼压效果优于他氟前列素。另 2 项网络 Meta 分析进行的间接比较中，他氟前列素的有效性不具优势。1 项 SR 结果显示，他氟前列素治疗的临床效果不低于拉坦前列素。安全性方面，他氟前列素与拉坦前列素在整体不良事件、眼部刺激性、眼部疼痛、虹膜色素沉着、干眼症和眼部瘙痒发生率两药差异无统计学意义，而结膜充血发生率高于拉坦前列素和曲伏前列素。也有 1 项 SR 认为，不含 BAK 的他氟前列素更安全，耐受性更好。研究结果的差异可能与以下原因相关：①研究人群存在一定区别，如部分研究纳入的人群为 POAG，另一部分为 OAG 和/或 OHT 以及 POAG 和/或 OHT。②研究纳入人群的种族、地区存在差异。③研究具体给药方案存在小程度差异。 ④间接性比较与直接比较存在差异。以上均可能影响研究结果。受限制于研究数量，作者无法对研究进行更细一步的亚组分析。待未来有更多针对本品的研究完成，可针对具体适应症、人群、方案进行亚组分析，以获得更精确的结果。
经济性评价结果显示，他氟前列素在中国和韩国的 2 项研究中展现出了经济学优势。他氟前列素在中国的经济学评价共 2 项，研究年份分别为 2013 和 2014 年。他氟前列素滴眼液 2019 年通过谈判列入医保目录后，药价下调近 76%，药品价格的下调，会进一步提高患者支付意愿。因为药物经济学研究的地域性与时效性，建议增加基于新药品价格的我国药物经济学研究，可更好的为临床用药提供参考。
综上，基于当前循证证据，他氟前列素的有效性和经济性研究结果不完全一致，与同类药物相比，他氟前列素的有效性无显著差异。在部分经济学研究中，他氟前列素具有较好的经济性，基于新的谈判价格经济性优势有待进一步研究。他氟前列素整体安全性较好。建议开展基于我国人群和经济学背景的药物经济学研究。 ——论文作者：郑子恢 1，金鹏飞 1，张亚同 1，李婷 1，杨蕾 2，潘慧杰 3，赵紫楠
本文来源于：《中国医院药学杂志》(半月刊)创刊于1981年，是中国科协主管、中国药学会主办的公开发行的医院药学专业性学术期刊。主要面向全国医院药学工作者、医务人员和广大药学工作者，主要介绍国内外药学先进技术、临床合理用药、中西药制剂、药剂科的科学管理与改革、药学基础知识及理论等。
文章名称：他氟前列素滴眼液的快速卫生技术评估
