分类：医学论文 时间：2021-09-18 热度：248
摘要:卵巢早衰(POF)是指女性40岁之前出现卵巢功能衰退，是一种临床高度异质、病因混杂的妇科内分泌疾病，是导致女性不孕不育的重要原因之一。POF病因复杂，涉及染色体异常、基因突变、自身免疫异常、医源性损伤、代谢异常及感染等多种因素，但大多数患者发病原因尚不明确。自身免疫异常在POF中占10%～30%，主要表现为存在抗卵巢自身抗体和免疫细胞介导的免疫性卵巢炎、伴发自身免疫性相关疾病，但目前自身免疫失调诱导卵泡耗竭的具体机制仍不明确，临床缺乏有效的免疫监测或诊断指标，相关免疫干预手段仍需循证医学以及高质量临床研究的证实。
关键词:卵巢早衰;自身免疫;自身抗体;免疫性卵巢炎;治疗
卵巢早衰(prematureovarianfailure，POF)是指女性40岁之前出现卵巢功能衰退，是育龄期女性常见的生殖障碍性疾病。临床上以40岁之前发生月经不规律或闭经，伴有促性腺激素水平升高、雌激素水平降低及生殖器官萎缩等围绝经期表现为特征[1]。POF发生率为1%～5%，累及约200万中国育龄期女性[2]。
卵巢早衰的病因具有高度异质性。任何导致卵巢原始卵泡池减少、卵泡闭锁加速以及卵子功能异常的因素都可能发生POF。目前已知的病因包括遗传、免疫、医源性因素以及代谢、环境等因素，但大部分POF患者病因不明，属于特发性POF[3]。染色体核型异常和基因突变可解释20%～25%的患者发生原因[4]。5%～30%的POF可合并有其他内分泌腺体或系统性自身免疫疾病，包括甲状腺功能低下、肾上腺功能减退、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。此外，部分POF患者存在体液免疫或细胞免疫紊乱，说明免疫失衡可能参与了POF的发生[5-6]。系统性或器官局部自身免疫紊乱，可攻击卵巢造成免疫损伤，导致卵泡耗竭或卵巢萎缩。目前尚无有效指标可预测疾病的发生和进展，亦无有效的治疗手段改善卵巢功能或挽救生育力，严重影响了女性长期的身心健康。因此，病因学研究对识别高风险人群及早期防治具有重要意义。本文将对POF的免疫学病因及免疫干预研究进展进行综述。
1自身免疫性POF的卵巢组织学改变
据报道，约5%的POF患者存在自身免疫性卵巢炎表现[7]。典型的自身免疫性卵巢炎多见于合并肾上腺自身免疫异常和抗类固醇生成细胞抗体阳性的POF患者(60%～80%)，在特发性POF患者中相对罕见[8]。自身免疫性卵巢炎临床通常无明显症状，妇科检查可触及增大、有痛感的卵巢。卵巢肉眼可见表面正常或有大小不等的囊腔样结构。卵巢组织学检查可见特征性表现，包括淋巴细胞选择性浸润生长卵泡及黄体，很少累及小的始基卵泡[9];大量的B细胞、T细胞、多克隆浆细胞以及单核巨噬细胞等炎性细胞攻击卵泡膜细胞，较少累及颗粒细胞。因此，大量炎细胞浸润、自身反应性T细胞活化、免疫攻击损伤卵巢导致卵泡耗竭、卵巢萎缩可能是自身免疫性POF的发生机制。然而，由于卵巢活检隶属有创检查，因此免疫性POF的组织学诊断难以实现。
2体液免疫异常与POF
POF患者体内存在抗卵巢各种组成成分的自身抗体，如卵子、黄体、颗粒细胞及透明带都可成为免疫细胞攻击的抗原。自身免疫性抗体与卵巢相关抗原结合后，在补体的协同作用下，产生细胞毒性作用，加速卵子耗竭，导致卵巢衰竭[10]。其中抗类固醇生成细胞抗体(steroid-cellautoantibody，StCA)和抗肾上腺皮质抗体(anti-adrenocorticalautoantibody，AAA)与POF的相关性最受关注。
StCA可在卵巢、睾丸、肾上腺、胎盘等组织器官中检测到，其靶抗原主要是类固醇生成酶，包括21β羟化酶(21β-OH)、17α羟化酶(17α-OH)和细胞色素P450侧链裂解酶(P450scc)。StCA抗体阳性的患者(StCA-POF)多伴有肾上腺自身免疫异常，其卵巢功能衰退的病理生理特征不同于其他病因所致的POF[11]，主要表现为卵巢抗体及炎细胞选择性攻击窦前卵泡及窦卵泡周围的卵泡膜细胞，而小卵泡和颗粒细胞不受影响;雌激素因缺少底物而合成减少，继而高水平的促卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone，FSH)刺激颗粒细胞产生更多的抑制素，影响卵泡的生长发育。因此，StCA-POF患者常伴有正常或高水平的抑制素B。由于StCA选择性攻击生长卵泡，有学者认为在StCA-POF的卵巢中尚存在一定数量的原始卵泡，存在间歇性排卵和自然妊娠的可能[7，12]。
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在自身免疫性多腺体综合征(autoimmunepolyglandularsyndrome，APS)I型患者中，约60%患者表现为StCA阳性，StCA预测POF的敏感度、特异度、预测价值分别是100%、56%和50%，而25%～40%的APS-Ⅱ型患者也存在StCA阳性[13]。在伴发自身免疫性肾上腺功能不全(Addison病)的POF患者中，StCA阳性率可高达78.5%～100%[12]。StCA抗体在Addison病伴原发性闭经的患者中的阳性率可达100%，在继发性闭经患者约占60%。在伴发POF的Addison病女性中，POF相关症状往往比肾上腺皮质激素不足的症状提前发生，一般在POF诊断后8～14年Addison病的相关症状才会出现[14]。因此，抗类固醇生成细胞相关抗体被认为是筛查自身免疫性POF的指标。值得注意的是，在特发性POF以及与肾上腺免疫无关的自身免疫性POF患者中，StCA的阳性率不足10%[14]。
此外，AAA同样被认为是免疫性POF的诊断指标之一。Gao等[15]在对250例POF患者和256例对照女性抗肾上腺皮质抗体、抗心磷脂抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体的检测后发现，POF患者AAA阳性率(19.2%)明显高于对照女性(5.86%)，其他3种非特异性抗体无统计学差异，提示AAA可作为POF的免疫相关标记物。
部分自身免疫性甲状腺疾病患者在诊断POF之前已存在甲状腺功能异常，此类患者血清中抗甲状腺微粒体抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体水平升高，表现为临床或亚临床甲状腺功能减退[16]。部分POF患者可检出抗卵巢抗体(antiovarianautoantibodies，AOA)、促性腺激素受体、3β-羟类固醇脱氢酶、抗α-烯醇化酶、热休克蛋白90-β、透明带以及抗卵胞浆自身抗体等。但这些抗体的敏感度、特异度仍存在争议，其具体的抗原靶点也不明确，目前临床难以普及应用[17-20]。
3细胞免疫异常与POF
越来越多的研究发现，POF患者外周血中存在T细胞亚群的改变以及T细胞介导的免疫损伤，表现在CD4+T细胞数量减少，CD8+T细胞数量增加，CD4+/CD8+T细胞比率降低[21];但CD4+T及CD8+T淋巴细胞数量皆明显增加，CD4+/CD8+T细胞比率升高也有报道[22]。病例的选择标准不同、疾病发展阶段不同及样本数不足可能是导致结果不一致的主要原因。此外，POF患者的Th1细胞亚群数量增加，分泌的相关细胞因子IL-2、IFN-γ增加。IFN-γ可以影响转化生长因子-α(transforminggrowthfactor-α，TGF-α)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)等细胞因子的生成、分泌而引起卵泡闭锁;同时这些因子可促进B细胞增殖、分化和分泌抗体，诱导自然杀伤细胞、CD8+T细胞等杀伤细胞的分化和效能，从而诱发自身免疫应答，促进颗粒细胞凋亡，加快卵泡闭锁。中性粒细胞/淋巴细胞比率明显下降在POF患者中也已被发现[23]。
调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)是一类具有免疫抑制及维持自身免疫平衡的淋巴细胞亚群，可通过抑制CD4+效应T细胞及分泌TGF-β发挥免疫抑制作用。Treg数量减少及功能降低可以破坏自身免疫耐受，引起免疫过激，导致自身免疫疾病的发生。通过分析发现，POF患者外周血Treg数量下降，提示其免疫抑制功能受到影响[24]，但具体通过何种方式、通过何种细胞损伤卵巢功能仍需进一步研究。
不仅T淋巴细胞亚群发生改变，POF患者同时存在自然杀伤细胞减少、杀伤能力下降，B细胞数量增加、抗体产生能力增强。有研究报道20%～46%的POF患者单核细胞对趋化因子反应异常，提示POF患者存在异常的免疫应答[16]。
4自身免疫性疾病与POF
据报道约20%的POF患者同时合并其他自身免疫疾病[22]。Jiao等[25]学者对951例中国汉族POF患者的临床特征和病因进行分析，发现6.02%的继发性POF患者存在自身免疫性疾病史。POF伴发的自身免疫性疾病可分为两类:一类是内分泌腺相关疾病，包括肾上腺免疫相关疾病，如APS和Addison病;非肾上腺免疫相关疾病，如甲状腺功能减退/亢进、甲状旁腺功能低下、下垂体炎、糖尿病等;第二类是非内分泌相关疾病，如特发性血小板减少性紫癫、自体免疫性溶血性贫血、恶性贫血、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、Crohns病、干燥综合征及慢性活动性肝炎等。
自身免疫性甲状腺疾病在POF中的发病率为25%～60%，其中，14%～27%的POF患者合并桥本甲状腺炎[21]，是最常见的与POF相关的自身免疫性疾病。其次为Addison病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及糖尿病等[26]。POF可单独合并Addison病，或同时合并其他自身免疫性疾病。2%～10%的POF患者可伴发Addison病，10%～20%Addison病患者可同时发生POF。卵巢和肾上腺存在类固醇生成细胞的共同抗原可能是两种自身免疫性疾病常常伴发的原因。APS是一种涉及多个内分泌器官的自身免疫异常性疾病[27]。Ⅰ型APS，又称自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy，APECED)，是由自身免疫调节因子AIRE基因突变导致的常染色体隐性遗传疾病，多在幼年发病。POF在APS-Ⅰ型患者中的发病率为40%～60%，多发生在Addison病之后。Ⅱ型APS，又称Schmidt综合征或Schmidt-Carpenter综合征，在20～30岁女性中多见，是一种常染色体显性遗传疾病。在APS-Ⅱ型女性中，POF的发病率占10%～25%，且多在Addison病之前发生[12，28]，但APS在中国POF女性中并不常见。
值得关注的是，Turner综合征(染色体核型45，XO)是罹患自身免疫性疾病的高风险人群，约是其他异常染色体核型患者的2～3倍，可能与一条X染色体缺失相关。Turner综合征患者最常见的免疫性疾病是溃疡性结肠炎、桥本甲状腺炎及I型糖尿病。乳糜泻、Addisons病、银屑病及白癜风等疾病在Turner综合征女性中也有报道[29-30]。
5自身免疫性POF的诊断和治疗
目前对自身免疫性POF的诊断及治疗尚无标准或共识，考虑与POF临床表现的高度异质性以及缺乏兼具敏感性和特异性的检测指标有关。一般来讲，在患者排除了遗传、卵巢手术、放化疗等病因后，存在:①伴或不伴发其他自身免疫性疾病、血清AAA和/或StCA自身抗体阳性、自身免疫性卵巢炎表现;②伴发自身免疫性Addison病、血清AAA和/或StCA自身抗体阳性等表现，提示其可能是自身免疫性POF。
针对自身免疫性POF，除了激素补充治疗(hormonereplacementtreatment，HRT)，应用糖皮质激素、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)可能会缓解炎症、改善卵巢功能[31]。
HRT不仅缓解由激素缺乏导致的围绝经期症状，同时可降低因雌激素缺乏导致的骨质疏松症、心血管疾病风险。另外，雌激素具有抑制免疫细胞应答反应的免疫抑制作用。但对于系统性红斑狼疮患者，口服雌激素可能会加速疾病进程。因此，在HRT治疗前，应结合既往疾病史进行个体化治疗。
根据自身免疫性POF患者的卵巢组织学特征，淋巴细胞多选择性攻击生长卵泡，原始卵泡及始基卵泡较少累及。通过糖皮质激素治疗，能够减少活化的淋巴细胞数量，抑制免疫应答反应，改善症状，故短期适量应用糖皮质激素可暂时改善免疫环境，部分患者可出现卵巢功能的暂时性恢复，出现FSH水平降低，雌二醇水平增加，甚至自发性排卵。但应用糖皮质激素治疗时，应考虑其医源性不良反应，避免长期大剂量使用及突然停药。此外，激素类药物的使用可能会增加罹患骨质疏松、医源性库欣综合征的风险[22]。
DHEA是由肾上腺网状带和卵泡膜细胞合成的甾体物质，是类固醇激素合成的最重要的代谢中间产物，DHEA可以增加卵泡生长发育早期阶段FSH受体的表达，协同FSH增加颗粒细胞对FSH的敏感性。同时，DHEA可增加窦前卵泡和小窦卵泡的数量，可能促进卵泡的早期生长。有报道添加外源性DHEA不仅能提高POF女性雄激素及雌激素水平，还能平衡CD4+/CD8+T细胞以及Th1/Th2淋巴细胞群比率和相关细胞因子，改善POF患者的免疫微环境，或可改善卵巢功能[32]。但DHEA的免疫调节作用仍有待于临床大样本观察及临床试验的证实。
6结语
POF是一种严重影响女性身心健康的生殖内分泌疾病，病因不清、治疗棘手。
体液免疫异常和细胞免疫的失衡，是导致自身免疫性POF的可能机制。若能在卵巢功能出现不可逆性衰竭之前，筛查出异常的自身免疫因子并进行干预，或可保护甚至挽救患者生育力。但是，目前免疫攻击是何时、如何发生的，免疫损伤致卵巢衰竭的具体机制，自身抗体的卵巢抗原靶点等关键问题仍不清楚，临床缺乏有效的免疫监测或诊断指标。相关免疫干预治疗的效果仍需循证医学以及高质量临床研究的证实。——论文作者：秦莹莹，张茜蒻
文章名称：卵巢早衰的免疫学病因及免疫干预研究进展
